踝关节简介
透明关节软骨是关节的重要组成部分，覆盖着关节骨的末端。其独特的生物力学特性通过促进机械负荷的吸收来减少骨骼运动时的摩擦。这种复杂的组织是无血管的，硬膜外的，稀疏地充满软骨细胞，软骨细胞只由滑液滋养。这些生物学特性严重限制了透明关节软骨的自我修复能力。由于自身修复潜力有限，由急性创伤或更多慢性病理引起的透明关节软骨缺损，如骨关节炎（oa）、骨坏死和剥脱性骨软骨炎，可能导致软骨逐渐退化和丢失，最终需要关节置换。随着人口老龄化程度的增加，透明关节软骨病的发病率非常高，给患者和社会带来了相当大的生理、心理和社会经济负担[2]。
踝关节的稳定性取决于骨骼结构和软组织的支持[3]。关节内肌肉无力可能与膝关节炎中提到的进行性软骨损伤有关，肌肉无力可能是一个关键因素[4]。肌腱修复、重建和移植仍然是踝关节外科医生面临的挑战。尽管外科手术已经得到了很好的发展和改进，肌腱的愈合仍然是一个缓慢而复杂的过程，导致力学性能弱和功能效果差[5，6]。
踝关节含有高蛋白多糖，这使得踝关节具有更大的压缩能力[7]。因此，局灶性踝关节骨软骨变性和继发性踝关节骨性关节炎（oa）比膝关节和髋关节更常见[8]。据估计，骨关节炎（oa）影响了约15%的世界人口，是美国最常见的关节疾病[9]。在炎症关节中，滑膜细胞和软骨细胞是大量免疫细胞因子的主要来源：il-1、il-15、il-17和tnf-α。这些细胞因子水平的增加与关节积液和疼痛有关[10]。这些炎性细胞因子可以破坏软骨细胞，减少炎性关节微环境和细胞外基质中胶原的合成和降解，进而导致软骨损伤[11-13]。
踝关节退行性变，包括局部骨软骨损伤和骨关节炎，可导致疼痛和关节功能受限或完全丧失[14]。退行性踝关节病通常是由运动创伤引起的，如骨折或慢性韧带不稳。因此，越来越多的年轻人患有这种疾病。随着患者预期寿命和活动能力的提高，各种再生疗法被引入，通过诱导软骨和骨修复来维持关节功能。与膝关节软骨损伤相比，踝关节软骨损伤的治疗面临的技术挑战包括：难以进入踝关节的所有区域，体积小，缺乏非承重软骨的再生策略[1]。在目前的标准治疗体系中，没有有效的治疗方法可以有效地防止踝关节退行性变的进展，关节置换可能不是年轻踝关节oa患者的最佳选择[15]。
因此，踝关节疾病有两个关键问题：透明关节软骨和关节韧带！软骨缺损和关节韧带无力是常见的。
关节软骨再生是指恢复关节面和力学完整性，以改善功能，减轻疼痛，防止终末期退变。多年来，许多不同的手术和非手术策略被用来预防和治疗关节恶化的症状，但是到目前为止，还没有患者所需要的先天性关节功能的长期恢复，骨髓间充质干细胞的临床应用可以带来一些积极的结果[1]。
踝关节疾病的经典治疗
踝关节炎的病理复杂性可能是目前再生治疗效果有限或短期的原因之一。踝关节炎的治疗重点是消炎和促进软骨修复。它还应该考虑到修复关节其他组织的功能，如加强脚踝韧带和肌肉。
目前，踝关节退行性变的治疗策略选择取决于年龄、健康状况、症状严重程度、关节功能和骨组织退行性变程度等一般因素[14]。早期和中期一线治疗踝关节骨性关节炎是保守治疗疼痛和帮助推迟踝关节置换手术的需要。这些保守治疗方法包括补充葡萄糖胺、粘合剂（透明质酸）、富含血小板血浆（prp）、踝足矫形器（afo）和物理治疗。踝关节局部注射prp是一种安全的方法，有助于推迟手术干预的需要[16]。
自体软骨细胞植入（aci）包括将培养和扩增的软骨细胞植入关节内[17，18]。这项技术包括进行软骨活检，培养扩张的软骨细胞，将软骨细胞植入I/III型胶原支架，然后将细胞支架植入软骨损伤（见下文）。在过去的几十年里，软骨细胞已经被用来治疗透明关节软骨病变的aci技术。尽管aci已在关节镜下应用于踝关节，但取得了令人满意的结果[20]。然而，2012年的一项大型临床荟萃分析发现，没有足够的证据支持aci优于简单廉价的骨髓刺激技术[21]。然而，该技术仍存在一些局限性，包括软骨细胞功能不足和体外有效扩张困难。与软骨细胞相比，干细胞已经成为软骨再生策略的可行替代物。
msc通过释放多种细胞因子、生长因子和趋化因子，调节周围细胞和微环境。因此，msc有望成为治疗踝关节炎和退行性变最常用的修复方法。msc不仅促进软骨细胞的增殖和细胞外基质成分的合成，而且减少软骨细胞的凋亡[22]。msc具有免疫抑制和消炎作用，同时能分泌多种营养因子，促进组织细胞增殖和修复。因此，msc治疗类风湿性关节炎和膝关节炎有较好的疗效，多次注射的疗效优于单次注射[25，26]。值得注意的是，即使在关节腔内注射msc，msc也不能在关节腔内长时间滞留。
踝关节注射mscs治疗踝内翻性骨关节炎。疼痛视觉模拟评分（vas）和aofas评分均明显改善，可诱导软骨更好的修复[27]。单次注射自体骨髓间充质干细胞对中重度踝关节炎患者的疼痛缓解、功能改善和软骨修复有良好效果[28]。一项8年的随访临床研究表明，msc和自体软骨细胞联合移植也是治疗关节软骨缺损的良好方法[29]。
与无mscs缝合的肌腱修复相比，局部注射干细胞的肌腱修复在7天和10天内表现出更强的强度[30]，胶原的定向性优于其他两组，提高了肌腱胶原的组织修复质量，减少了成纤维细胞的数量[31]。因此，有专家认为，任何涉及软组织修复和筋膜闭合的手术，都可能得益于通过msc应用增加生物增强，有利于增强肌肉韧带的力量，减少瘢痕粘连[32]。
对2372例经3012次手术，随访2.2年的人关节骨髓细胞治疗的大型临床研究。共报告325例不良事件。主要为术后疼痛（占所有不良事件的3.9%，29%）和进行性退行性关节病引起的疼痛（3.8%）。在这项研究中，没有临床证据表明mscs治疗增加了癌症的风险[33]。不幸的是，这些大型临床研究并没有评估msc的疗效。
总结
关节内注射msc是安全的，msc治疗骨关节炎（oa）和软骨缺损（cd）的临床试验在临床和放射学方面都有改善。然而，msc的临床研究还存在着一些共性问题，即缺乏高质量的临床研究，导致临床研究的异质性和缺乏临床结果。缺乏可重复性[34，35]。
msc治疗骨关节炎临床研究综述
msc治疗软骨缺损的临床研究综述
踝关节的治疗可根据具体情况需要清创、滑膜切除、关节内粘连松解，以达到更好的治疗效果，而不仅仅是单纯的关节内注射msc。此外，这些msc细胞应被视为综合治疗的一部分。胶原支架、透明质酸膜或生物刺激剂（如prp）的组合将有助于msc发挥更好的治疗作用[36，37]。
从目前的文献来看，msc在临床应用中的单次剂量约为千万。然而，大多数msc剂量是习惯性剂量，并没有得到实验的严格验证。所以，如果msc的剂量增加到1亿以上，效果会更好吗？例如，msc治疗膝关节炎的临床研究表明，1亿mscs比1000万mscs具有更好的治疗效果[38]。除了病人的体重，疾病的严重程度是否也决定了msc的剂量？逻辑推理，增加msc剂量可以带来更好的效果，但仍需在临床研究中加以验证。
