​​今天与大家分享的是——功能医学在生殖领域的拓展与应用。

随着国家二胎政策的放开，临床上很多在30-40岁年龄段的女性会有生育要求，她们希望通过功能医学的帮助来提高受孕率。在美国，有大量的基础研究是围绕女性生殖相关问题展开的，妇产科医生也通过应用功能医学的理念支持IVF(In Vitro Fertilization 试管婴儿、体外受精)，提高试管婴儿的成功率。生育能力下降是一个全球存在的问题，不仅在美国，我国也是存在同样的现状，不孕不育已成为继肿瘤、心血管之外的第三大疾病，严重影响着国民健康以及国家的未来。

图1：我国不孕不育率统计及预测

 

1995年-至今，我国的不孕不育率迅速增长，据不完全统计，截止2018年底，每八对夫妇中就有一对面临着不孕，而中国约有5000万家庭受此困扰。帮助不孕夫妇受孕面临着许多问题，如：不明原因的不孕，做了试管后仍是不孕，生出的孩子有健康问题，等等。随着生殖领域的发展，美国的医生已经意识到了怀孕不仅仅是生殖的问题，还与怀孕之前的生理状态紊乱有关。功能医学为其提供了新的视角，还原生理失衡，生活方式是重中之重。

不孕不育与各种疾病相关。通常我们会遇到一些不明原因的不孕患者，在不孕诊断中占比约为30%，在美国，医生通过功能医学的方法来查找这30%不明原因不孕人群生理层面的问题。我们仍在聚焦疾病，美国医生已经聚焦于个人整体。不孕不育是全身的问题，只有身体健康了才会怀孕 。

现在不孕患者非常多，这与生活环境发生了巨大改变有关。国内医生看诊时会提出生活方式问题，但并未给出具体解决方案，而国外已开始通过大量基础研究来聚焦生活方式的改变，如美国功能医学之父Jeffery Bland成立了生活方式学院。

近年来一门新的学科——环境医学正在兴起，在环境因素引起生理代谢失衡以及慢病生殖系统代谢的机制上做了大量的基础研究，针对机体毒素作出定量分析，并给出解决方案。同时，在国外各种饮食计划已经成为一种治疗方法，不仅是提供热卡和蛋白质，对于改善生物节律还有压力等都有干预方案。

 

功能医学能做什么？还原生活本来的样子

告诉患者是什么打破了平衡，给出让生活恢复正轨、身体恢复健康的方案，为孕育生命创造良好的环境——是美国医生干预不孕取得良好效果的临床路径。随着现代辅助生殖技术的发展，有些不能自己怀孕的女性还可以求助于试管婴儿技术。近30年内，约有850万试管婴儿出生。目前，我国每周期成功率约为30-40%，美国等发达国家成功率约为80%，为何会存在如此巨大的差异呢？我们不能把所有关注点都放在孕期，为了获得更多优质的胚胎，卵子和精子的质量是关键。

1、养卵

试管备孕从养卵开始，从始基卵泡发育到卵泡成熟的时间平均需要85天，正所谓“用卵一日，养卵三月”，而临床上很多女性在试管婴儿的治疗过程中，只注重了促排卵治疗，却忽视了养卵。卵泡发育过小是不能受孕的，正常卵泡发育为1.8-2.5cm为优势卵泡，卵泡发育过大或过小都会直接影响生育。

卵子是人体内最大的细胞，卵子本身不能摄取营养，需靠外部支持系统——周围的颗粒细胞供应营养，颗粒细胞的生长非常重要，同时卵子的生长需要大量的能量，它大约含有30万的线粒体，线粒体也就是细胞的发动机，把营养转换成能量，因此，线粒体对胚胎的发育非常重要。从卵泡到胚胎发育之前线粒体的数量不变，如果线粒体数量不够就会导致染色体倍数发生变化，很多大龄女性21三体综合征就与线粒体功能下降相关。线粒体功能不佳可能是某些女性的卵子更容易出现染色体异常或很难成为活胚胎最重要的原因之一。

细胞中90%的氧自由基由线粒体产生，低剂量的ROS可以调控卵母细胞的成熟。但过量的ROS就会从多方面对卵母细胞产生破坏作用，导致卵母细胞受精率下降，启动凋亡程序，卵裂球溶解。人体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，就会导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。mtDNA没有组蛋白的保护和有效的DNA修复系统，更易受到影响。

在临床看诊过程中，我们发现很多去美国做试管婴儿的女性都拿着美国医生的处方（如硫辛酸、辅酶Q10、多种维生素等）来开药，临床医生及做试管的医生要懂得处方中的机制，为什么要这么用，我们需要了解如何补充营养来支持线粒体功能。

2、胚胎培育

影响胚胎培育因素很多，今天我们重点关注一下毒素相关因素。

图2：环境毒素——胚胎的杀手

如图所示，从左到右不同受体依次与雌激素受体结合功能增强，代谢更慢。孕期服用药物可导致胎儿畸形，环境类雌激素模拟雌激素的功能结合能力更强，是导致流产、胎儿致畸的因素之一；新生儿的性早熟也与母亲体内环境毒素过高相关。目前，临床上只有如何补充激素，但关于激素如何代谢，并没有予以同等的关注。

 

案例一

赵女士 年龄：35岁 身高：160cm 体重：49kg  BMI:19  职业：演员

主诉：两次自然流产后，备孕半年

月经：14岁开始月经初潮，周期28-35天，月经量少

生育史：孕2产0，均为自然流产

现病史：因工作原因，生活不规律、经常化妆、情绪不好、睡眠不好

 

关于本案例患者给予建议：减轻工作压力，评估营养状况与毒素。功能医学检测结果显示环境荷尔蒙水平升高，需进行肝脏口服排毒疗程，经过半年调理后，复测结果显示其毒素水平下降，同时配合了生活方式调整，从营养到冥想、放松和睡眠管理，目前已经成功备孕生子。

毒素如何对荷尔蒙产生影响？邻苯二甲酸酯会改变肝脏以及产生卵子和精子的细胞中关键抗氧化酶的活性，导致氧化应激。2016年，哈佛大学的一项研究结果发现，体内邻苯二甲酸酯含量高于平均水平的女性的生育可能性降低20%，并伴随子宫内膜异位症风险增加。除了增加怀孕的难度外，也更容易出现早期流产，也就是所谓的“生化妊娠”。美国波士顿麻省总医院生育中心对237名接受试管受精的女性进行了全面调查，研究人员发现双酚A水平较高的女性的卵子回收较少，雌激素水平较低，受精率较低。国外大量的基础研究已上升至环境医学层面，检测和治疗都可以做，有机食品数量急剧增加，亚马逊也开设了whole food超市等。在国外尤其是年轻人群体，约有75%会选择有机食品，而在我国目前只是在孕期“吃点好的，吃点健康的”，孕前孕后并没有给予特别关注。

 

图3：肝脏解毒路径

人体如何代谢毒素？环境毒素是脂溶性的，需经过肝脏第一阶段羟基化水解反应后变成水溶性，然后经过肝脏第二阶段结合反应排出体外。环境毒素通过化学修饰p450酶系及甲基化让代谢变慢，而功能医学通过支持肝脏第一阶段和第二阶段的营养来帮助体内环境毒素代谢出去。

 

3、着床

几乎所有做IVF的女性都会吃保胎丸或者打保胎针，也就是黄体酮，原因是什么呢？

不孕常常与压力联系在一起，而不孕本身对于患者来讲就是一种巨大的压力。

压力——肾上腺-甲状腺-性腺轴，肾上腺是人体生命轴，当身体面对持续慢性压力时，会优先牺牲性腺的生殖功能。目前临床上已经开始重视甲状腺功能的评估，关于肾上腺还未引起重点关注。

图4：皮质醇偷窃

 

如图4所示，孕酮与皮质醇共同的原料是胆固醇，人体在压力特别大时优先支持生命轴，17-羟化酶特别活跃，这条代谢通路使孕烯醇酮转化为更多的皮质醇，这意味这在临床备孕补充黄体酮的同时也需支持上游代谢通路。
 

4、孕期营养

目前有很多公共营养师在做孕产妇的营养宣教，比如均衡膳食、蛋白质、脂肪、碳水化合物、能量等，但关于饮食引起的炎症，以及如何科学地补充微量元素等专业方面，反倒没有专业医生去做，比如多数孕产妇怀孕时会补充叶酸，可是有些人如果出现甲基化基因突变，补充剂中的叶酸并不能被很好的吸收利用，反而会增加身体的代谢负担。

案例二

曹女士 年龄：27岁 身高：168cm 体重：55kg  BMI：职业：大学老师

主诉：桥本三个月，调整好身体；备孕，生二胎

月经：14岁开始月经初潮，周期28-30天，月经规律，月经量少

生育史：孕1产1，孩子唇腭裂

家族史：父母均健，阿姨是甲亢

现病史：体检发现桥本，TPO：341.7，TSH：4.7消化功能不好，生孩子后睡的较晚，因为孩子的情况情绪焦虑。

 

本案例患者检测结果显示MTHFR基因纯合子，这也再次验证了我们的判断，她在怀第一个孩子时补充的是普通叶酸片，因孕吐反应所以新鲜的水果蔬菜吃的也较少，与免疫相关的硒的水平也偏低。甲状腺功能检测显示亚临床甲减，TSH：4.72，TPO：341.2，甲状腺弥漫病变，医生建议定期复查。患者在网上查了很多资料，自己禁食了蛋奶面，为寻求更加专业的治疗来就诊功能医学，9个月后甲状腺功能复测结果恢复正常，期间患者并未服用甲状腺素片。

 

备孕期女性要特别关注甲状腺抗体的检查，2006年在巴基斯坦发表的一项大型研究中发现，甲状腺抗体阳性的女性中约有36%的流产率；没有甲状腺抗体的女性中只有1.8%的流产率，超过1/3的复发性流产女性体内存在甲状腺抗体，医生也不能完全确定为什么甲状腺抗体在怀孕早期会造成流产问题，可能是由于甲状腺抗体会降低甲状腺在怀孕期间产生额外激素的能力，从而增加了流产的风险，所以，如果在孕早期有甲减，需要在医生指导下服用甲状腺素片。

另外二项检测结果显示，HCY：14.4 umol/L，维生素D：13.2 ng/ml。对于备孕女性来说，维生素D是必查项目。有研究发现维生素D水平较低的那组女性的怀孕率只有20%。低水平的维生素D似乎与子宫内膜异位症和PCOS相关。美国国立卫生研究院进行的一项研究发现，孕前维生素D水平充足的女性，怀孕的可能性高出10%，生育的可能性高出15%。在本研究中，维生素D“充足”的临界值为30 ng/ml，每增加10 ng/ml的孕前维生素D，风险就会降低12%。另一项研究也表明，如果有免疫因素引起的流产史，补充维生素D可能特别有用。针对本案例患者的情况，我们给予了胃肠道功能支持及营养辅助干预，补充甲基化叶酸。经过9个月的调理后，指标的变化让她自己很满意，精神上也放松了，复查之后两个月怀孕。

我们常常谈及精准营养，功能医学是临床转化做的最好的，在孕前就会进行基因检测，如果发现存在基因突变就给予补充甲基化叶酸，用营养来调控基因表达。为什么要补充甲基化叶酸？DNA甲基化也是近年来的热点，甲基化可以修复DNA，打开和关闭基因，调控对抗感染和消除环境毒素等，如果基因出现突变，建议选择甲基化叶酸，可以直接被身体利用，不需要转化，从而预防未出生婴儿患某种疾病，如：神经管畸形、唇腭裂、多动症和自闭症等。

在某项对小鼠的研究中发现，母亲的饮食对塑造其后代的表观基因组学非常重要。当一只老鼠的刺鼠基因完全未被甲基化时，皮毛呈黄色，肥胖，容易患糖尿病和癌症；当刺鼠基因被甲基化时，就会像正常小鼠一样，毛色为棕色，患病风险较低。肥胖的黄色小鼠和瘦的棕色小鼠基因上是相同的，肥胖的黄色小鼠有一个表观遗传的突变，当研究人员用富含甲基的食物喂养怀孕的黄色小鼠时，它的幼崽大部分是棕色的，并且终生保持健康。这些研究结果表明子宫内的环境影响孩子的健康。换句话说，我们的健康不仅取决于我们吃什么，还取决于我们的母亲吃什么。

这些看似不相关的症状，如激素失衡、营养缺乏、接触毒素、压力、食物敏感、过敏和免疫缺陷等，都可能会导致受孕问题。有研究证实，解决生活方式因素可能对生育率产生重大影响。针对环境因素及生活方式，功能医学都可以做出有效地评估和解决方案。

 

临床检测：

  1. 优生四项

  2. 甲状腺功能5/7项

孕前功能医学检测：

  1. 基因检测 如：致病基因及代谢相关基因（MTHFR）

  2. 荷尔蒙及雌激素代谢 如：肾上腺荷尔蒙、甲状腺荷尔蒙、性腺荷尔蒙、情绪荷尔蒙、雌激素代谢

  3. 过敏源及菌群失衡评估 如：慢性食物敏感、小肠渗透力、肠道菌群基因测序等

  4. 营养及毒素线粒体功能评估 如：营养与毒素、环境荷尔蒙、氧化压力、病毒、霉菌、SIBO等

目前美国对基因肠道营养敏感的食物毒素都要进行评估，这也是美国生殖领域的拓展。

 

功能医学干预的重点

  1. 肝脏排毒

  2. 免疫功能

  3. 平衡荷尔蒙

  4. 线粒体激活

 

随着我们对整体生殖领域的进一步认识的加深，最终发现要做的是多学科协助个体化的治疗，这不仅是妇产科的事，更与内分泌、遗传等都有关，特别符合功能医学的个性化思维，每一个人的生化体质是独特的，我们要聚焦在一个人身上，做个性化精准治疗。在临床上更多的关注点是诊断疾病，有果必有因，每一个“果”都是由一个比它更大及更复杂的“因”产生的，大多数人在做下游干预，也有很多诊所很多医生在做大量工作以解决上游问题。在美国治疗不孕包括做试管婴儿的成功率高，并不代表他们的技术超越了我们，而是他们做的更全面、更落地，有基础研究作为支持。哈佛大学营养系主任、美国科学院院士的研究发现七分之一的不孕症可以通过饮食、生活方式和补充剂得到有效治疗。

 

美国功能医学院院长Mark Hyman已经把功能医学的理念应用到生殖领域。美国健康领域的流行趋势就是功能医学，很多大众健康的教育和孕产妇的教育知识点都是功能医学。但对于我们来说，应该真正把功能医学的知识体系建立起来，不断地解决生殖领域的问题，然后把知识点转化为大众健康的教育，让科学引领健康。

以上来源：功能医学医生 李淼

 

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